Die Beurteilung neuer Anxiolytika wird durch Stammesunterschiede der Versuchstiere erschwert. So wird über serotonerg wirksame Substanzen von widersprüchlichen Wirkungen berichtet, obwohl dieselben tierexperimentellen Verhaltenstests verwendet wurden. Daher war es das Ziel der vorliegenden Arbeit zu untersuchen, inwieweit Stammes- und Zuchtlinienunterschiede das Angstverhalten von Ratten beeinflussen. Zudem wurde überprüft, inwiefern sich unterschiedliches Angstverhalten auf die Wirkung von Anxiolytika auswirkt. Weiterhin sollte festgestellt werden, ob sich der Metabolismus von Anxiolytika bei den verwendeten Tieren unterscheidet. Abschließend sollte geklärt werden, ob bei den untersuchten Rattenstämmen bzw. -zuchtlinien Unterschiede im Serotonin(5-HT)-Gehalt bestimmter Hirnstrukturen vorliegen. Um den Einfluß der Aufzuchtbedingungen auf das Angstverhalten von Ratten zu erfassen, wurden drei Fischer-Zuchtlinien (Winkelmann, Schönwalde und Charles River) im institutseigenen Tierstall aufgezogen und das Angstverhalten mit dem der direkt vom Züchter bezogenen Fischer-Ratten verglichen. Die Tiere wurden im Elevated plus maze-, Black and white box- und modifizierten Open field-Test untersucht. Die Ergebnisse zeigten, daß das Angstverhalten von Ratten von Aufzuchtbedingungen beeinflußt wird. So waren Fischer/Schönwalde-Ratten unter unseren Aufzuchtbedingungen weniger ängstlich, Fischer/Winkelmann-Ratten zeigten dagegen im Vergleich zu den gekauften Tieren ein ängstlicheres Verhalten. Die verhaltenspharmakologischen Untersuchungen wurden an zwei unterschiedlichen Wistar-Zuchtlinien (Winkelmann und BgVV) und an einem Fischer-Stamm (Winkelmann) durchgeführt. Für die Experimente wurden die o.g. Angsttests verwendet. Als Anxiolytika wurden Diazepam, 8-OH-DPAT und Ritanserin eingesetzt. Bei den Kontrolltieren erwiesen sich die Wistar/Winkelmann-Ratten im Vergleich zu den Fischer/Winkelmann- und Wistar/BgVV-Ratten in allen drei Verhaltenstests als weniger ängstlich. Die Wistar/BgVV- und Fischer/Winkelmann-Ratten zeigten ein vergleichbares Verhalten. Diazepam wirkte bei den ängstlichen Fischer/Winkelmann-Ratten schon in niedriger Dosis anxiolytisch. Bei den wenig ängstlichen Wistar/Winkelmann-Ratten erzeugte es keine Anxiolyse, bei den Wistar/BgVV-Ratten konnte nur eine Tendenz zur Anxiolyse festgestellt werden. 8?OH?DPAT hatte bei den drei Versuchsgruppen in den verwendeten Verhaltenstests keine Wirkung auf das Angstverhalten. Auch Ritanserin, welches nur im Elevated plus maze-Test untersucht wurde, zeigte sich wirkungslos. In einer weiteren Versuchsreihe wurden die Blutplasmakonzentrationen von Diazepam und drei seiner Metaboliten, N?Desmethyldiazepam, Temazepam und Oxazepam, zum Zeitpunkt der Verhaltenstests bestimmt. Die Konzentrationen der gemessenen Substanzen waren bei den Fischer/Winkelmann-Ratten im Vergleich zu den beiden Wistar-Zuchtlinien erheblich höher. Die beiden Wistar-Zuchtlinien unterschieden sich nicht voneinander. Das Verhältnis von N?Desmethyldiazepam und Temazepam war bei den Fischer/Winkelmann-Ratten ausgewogen, während bei den beiden Wistar-Zuchtlinien der Anteil an Temazepam deutlich geringer war. Abschließend wurden die Gehalte von 5-HT im präfrontalen Kortex, Hippokampus und in der medianen/dorsalen Raphe bestimmt. Bei den ängstlicheren Fischer/Winkelmann-Ratten war 5-HT sowohl im präfrontalen Kortex als auch im Hippokampus im Vergleich zu den Wistar-Zuchtlinien deutlich höher. Bei den Wistar/BgVV-Ratten lagen die 5-HT-Gehalte im Hippokampus und den beiden Raphekernen unter denen der Wistar/Winkelmann-Ratten. Die Gabe von 2,0 mg/kg Diazepam i.p. wirkte sich unterschiedlich auf die zentralen 5-HT-Gehalte aus: Bei den ängstlichen Fischer/Winkelmann- und Wistar/BgVV-Ratten erzielte Diazepam eine deutliche Senkung von 5-HT im präfrontalen Kortex und im Hippokampus, bei den wenig ängstlichen Wistar/Winkelmann-Ratten war 5-HT nur im Hippokampus reduziert. Der 5-HT-Gehalt in den Raphekerngebieten wurde bei allen drei Gruppen von der Diazepam-Gabe nicht beeinflußt. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, daß sowohl Aufzuchtbedingungen als auch Stammes- bzw. Zuchtlinienunterschiede einen großen Einfluß auf das Angstverhalten von Ratten haben und Unterschiede im "Ausgangsverhalten" die Wirkungen von Pharmaka im Tierexperiment beeinflussen können. Die Ergebnisse weisen ebenfalls darauf hin, daß die unterschiedliche Wirkung von Diazepam auf eine unterschiedliche Beteiligung der Stoffwechselwege zurückgeführt werden kann. Die Unterschiede im Angstverhalten der untersuchten Rattenstämme bzw. -zuchtlinien scheinen sich auch in Unterschieden im serotonergen Transmissionssystem widerzuspiegeln. Zudem läßt die vorliegende Arbeit vermuten, daß die Wirkung von Diazepam auf den zentralen 5-HT-Gehalt vom verwendeten Rattenstamm abhängig ist. Daher sollten bei zukünftigen Untersuchungen Stammes- bzw. Zuchtlinienunterschiede berücksichtigt werden, und es wird empfohlen, die Herkunft der Tiere zu beachten und bei der Methodenbeschreibung exakt anzugeben.
Bert, B.: Angstverhalten bei Ratten: Stammes- und Zuchtlinienunterschiede
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